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Diseñadas células artificiales liberadoras de insulina para el tratamiento de la diabetes

 

     Células beta artificiales

     Una vez inyectadas, las nuevas células sintéticas son capaces de mantener unos niveles normales de glucosa en sangre durante más de cinco días

     La diabetes es una enfermedad caracterizada por la incapacidad del organismo de producir insulina o de utilizar esta hormona adecuadamente, lo que provoca que la sangre porte un exceso de glucosa que, a la larga, acaba dañando múltiples órganos de todo el cuerpo. En consecuencia, los afectados –más de 422 millones de personas en todo el mundo– se ven abocados a tomar tratamientos para controlar sus niveles de glucosa. Es el caso de los millones de pacientes que deben administrarse inyecciones de insulina, por lo general a diario. También de aquellos que recurren a las ‘bombas de insulina’, que si bien no son tan ‘dolorosas’ no están exentas de complicaciones y molestias. Sin embargo, puede que haya una alternativa mucho más inocua. Y es que investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE.UU.) han desarrollado células sintéticas que, de manera similar a como hacen las células beta de los islotes pancreáticos de forma natural, liberan insulina en la sangre cuando detectan un aumento de los niveles de glucosa.

     Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Nature Chemical Biology» y llevado a cabo con modelos animales –ratones– de diabetes, demuestra que una única inyección de estas células beta artificiales es suficiente para lograr unos niveles normales de glucosa en sangre y mantenerlos durante cinco días. Un beneficio que, con objeto de evitar toda inyección dolorosa y según esperan los autores, también se conseguirá con la colocación de parches cutáneos cargados con estas células sintéticas.

     Como explica Zhen Gu, director de la investigación, «nuestro objetivo inmediato es optimizar estas células artificiales y evaluarlas en animales más grandes, desarrollar un parche cutáneo que actúe como sistema de liberación y, en último término, analizar su eficacia y seguridad en personas con diabetes».

 

     Células sintéticas

     El desarrollo de pastillas de insulina supone un auténtico reto para los investigadores. Y es que esta hormona es una molécula con un tamaño demasiado grande, por lo que cuando se administra por vía oral suele ser destruida por los ácidos y enzimas digestivos antes de que alcance el torrente sanguíneo. Sin embargo, el principal problema de los actuales tratamientos con insulina no es tanto que puedan o no administrarse oralmente, sino que no son capaces de inducir un control inmediato y eficiente de los niveles de glucosa. Algo que sí consiguen las células beta naturales. Tal es así que el trasplante de estas células podría ser la solución definitiva para la diabetes. El problema es que no funciona demasiado bien, pues a pesar de los tratamientos inmunodepresores, el sistema inmune del receptor suele destruir las células trasplantadas. Todo ello sin olvidar que el procedimiento es excesivamente caro y que el número de células disponibles para trasplante es mínimo.

     Nuestro proceso de fusión de vesículas para la liberación de insulina puede reproducir las funciones de las células beta pancreáticas naturales

     Para tratar de solventar todos estos problemas, los autores han diseñado unas células sintéticas que imiten la función de las células productoras y liberadoras de insulina: las células beta de los islotes pancreáticos. Para ello, han creado unas células con una doble membrana lipídica –una de las características celulares más universales– y las han llenado con unas vesículas especiales cargadas de insulina. Y estas vesículas, ¿qué tienen de ‘especiales’? Pues que cuando hay una elevación de la glucosa en sangre, sufren un cambio estructural que les fuerza a unirse a la membrana externa de la célula. El resultado es que la insulina acaba en el torrente sanguíneo.

     Como indica Zhaowei Chen, «esta es la primera demostración de que el uso de un proceso de fusión de vesículas para la liberación de insulina, proceso en el que se emplean unas vesículas con insulina como las que se encuentran en las células beta, puede reproducir las funciones de estas células beta a la hora de detectar los cambios en los niveles de glucosa y responder con una ‘secreción’ de insulina».

     Aún habrá que esperar

     Pero, estas células artificiales, ¿realmente funcionan? Pues para evaluarlo, los autores realizaron experimentos con placas de laboratorio con un exceso de glucosas y con modelos animales –ratones– manipulados para que carecieran de células beta pancreática. Y como destaca Zhen Gu, «los ratones pasaron de la hiperglucemia a la normoglucemia en solo una hora, tras lo cual mantuvieron estos niveles normales de glucosa en sangre durante más de cinco días».

     En definitiva, las nuevas células funcionan. Y de cara a su posible uso futuro en humanos, los autores están diseñando un parche que, aplicado sobre la piel, sea capaz de liberar la insulina cargada en las células tras detectar cualquier elevación de la glucosa sanguínea.

     Como concluye John Buse, «todavía hay mucho trabajo que hacer para optimizar esta estrategia con células artificiales antes de que pueda ser evaluada en estudios con humanos. Sin embargo, nuestros resultados de nuestro estudio, en el que describe el primer paso para solucionar los problemas de la diabetes empleando técnicas de ingeniería en lugar de bombas mecánicas o trasplantes, son ciertamente destacables».

 

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Imagen por inmunofluorescencia de una muestra de islote pancreático humano tratada con artemisina 

 

La artemisina induce que las células alfa de los islotes pancreáticos se transformen en células beta productoras de insulina

La diabetes tipo 1 es una enfermedad crónica causada por la destrucción por el propio sistema inmune de las células beta de los islotes pancreáticos, esto es, de las células responsables de la producción de insulina. En consecuencia, y dado la insulina es la hormona responsable de que las células capten la glucosa de la sangre para producir energía, el torrente sanguíneo acaba portando un exceso de glucosa, lo que acaba provocando daños en múltiples órganos del cuerpo. Por tanto, la clave para curar la enfermedad parece estar en lograr que el organismo ‘fabrique’ más células productoras de insulina. Un objetivo perseguido por infinidad de investigaciones desarrolladas en los últimos años, principalmente centradas en la creación de células beta pancreáticas a partir de células madre. Sin embargo, y como muestra un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austríaca de Ciencias en Viena (Austria), es posible que ya contemos un medicamento para producir las ansiadas células productoras de insulina: la artemisina, utilizada desde hace décadas para tratar la malaria –o ‘paludismo’.

Como explica Stefan Kubicek, director de esta investigación publicada en la revista «Cell», «en nuestro trabajo hemos demostrado que la artemisina cambia el programa epigenético de las células alfa productoras de glucagón e induce alteraciones muy profundas en su función bioquímica».

De la ‘alfa’ a la ‘beta’

Los islotes pancreáticos –o islotes de Langerhans– constituyen el centro de operaciones del organismo para la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Y para ello, contienen al menos cinco tipos de células especializadas entre las que destacan las células beta –productoras de insulina– y las células alfa –productoras de glucagón, hormona con un efecto contrario al de la insulina, es decir, que eleva los niveles de glucosa en sangre–. Sin embargo, la cantidad de células alfa y beta en los islotes es flexible, y estudios previos han demostrado que las células alfa pueden transformarse en beta cuando la pérdida de estas últimas es excesiva. Y exactamente, ¿cómo se lleva a cabo esta transformación? Pues parece que hay un gen denominado ‘Arx’ que se encuentra en el meollo de todo este cambio.

Como refiere Stefan Kubicek, «‘Arx’ regula muchos genes cruciales para el funcionamiento de las células alfa. Y como muestra nuestro estudio, la inactivación de ‘Arx’ da lugar a la transformación de células alfa en células beta».

La artemisina y su mecanismo de acción pueden suponer la base de una terapia completamente nueva para la diabetes tipo 1Stefan Kubicek

Concretamente, los autores emplearon un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para eliminar el gen ‘Arx’. Y lo que vieron es que la ausencia del gen provocó que muchas células alfa se convirtieran en beta. Pero, ¿no podría ser que esta transformación requiera además de otros factores, caso de la liberación de señales por otras células del páncreas o de cualquier otro órgano? Pues no. Los autores también desarrollaron cultivos especiales de células alfa y de células beta totalmente aisladas de su entorno fisiológico. Y una vez más, vieron que la pérdida de ‘Arx’ era totalmente suficiente para inducir la transformación.

El siguiente paso fue utilizar los cultivos de células alfa y beta y ‘bombardearlos’ con múltiples fármacos para ver si alguno provocaba la ansiada transformación. Y de acuerdo con los resultados, el antipalúdico artemisina provoca el mismo efecto que la pérdida de ‘Arx’.

Los autores analizaron en profundidad el mecanismo molecular de la artemisina para convertir a las alfa en beta, y lo que vieron es que el fármaco se une a una proteína llamada ‘gefirina’ que activa los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA), responsables de la activación e inhibición de múltiples señales celulares. El resultado final es que se producen una serie de reacciones que dan lugar a la producción de insulina. De hecho, un segundo estudio publicado en el mismo número de la revista por Patrick Collombat, también co-autor de la presente investigación, muestra que la inyección de GABA en modelos animales –ratones– también induce la transformación de células alfa en beta.

Peces, roedores y humanos

Finalmente, los investigadores administraron artemisina en distintos modelos animales vivos –peces cebra, ratones y ratas– con diabetes tipo 1 para ver si su efecto no se limitaba a los cultivos celulares en placas de laboratorio. Y, efectivamente, pudieron constatar que en todos estos animales se produjo un aumento de la masa de células beta y una mejora del control de los niveles de glucosa en sangre.

Obviamente, el objetivo no es curar a los animales con diabetes, sino a los seres humanos. Pero dado que las dianas moleculares de la artemisina en los peces y roedores son muy similares a las de los humanos, puede esperarse que su efecto ‘transformador’ también tenga lugar en los pacientes con diabetes. Sin embargo, aún habrá que esperar.

Como concluye Stefan Kubicek, «lógicamente, tenemos que evaluar el efecto a largo plazo de la artemisina. Además, la capacidad regenerativa de las células alfa humanas es todavía desconocida. Y a ello se aúna que las nuevas células beta deben ser protegidas del sistema inmune. Sea como fuere, tenemos una gran confianza en que el descubrimiento de la artemisina y su mecanismo de acción puede suponer la base de una terapia completamente nueva para la diabetes tipo 1».

 

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     La diabetes tipo 1 es una enfermedad crónica causada por la destrucción por el propio sistema inmunitario del paciente de las células responsables de la producción de insulina –las consabidas células beta de los islotes pancreáticos–. En consecuencia, y dado que esta insulina es la hormona responsable de que las células capten la glucosa de la sangre para producir energía, el torrente sanguíneo acaba portando un exceso de glucosa, lo que acaba provocando daños en múltiples órganos del cuerpo. El resultado es que, a pesar de los avances logrados en el tratamiento de la enfermedad, los pacientes siguen teniendo una esperanza de vida notablemente inferior –hasta 12,2 años menos– que la de la población general. Y en este contexto, investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) parecen haber encontrado una proteína clave que desencadena que el sistema inmune ataque y destruya a las células productoras de insulina, lo que abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias para hacer frente a esta devastadora enfermedad

     Como explica Steinunn Baekkeskov, directora de esta investigación publicada en la revista «Diabetes», «el ataque por el sistema inmune en la diabetes tipo 1 podría estar desencadenado por proteínas liberadas por el propio páncreas, así como por el empaquetamiento que presentan estas proteínas. Un hallazgo que podría tener implicaciones muy significativas para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas».

Señales de autodestrucción

     El estudio, llevado a cabo tanto con cultivos celulares humanos como con un modelo animal –ratas– de diabetes tipo 1, demuestra que las células beta de los islotes pancreáticos son responsables de la liberación de tres proteínas que se encuentran directamente asociadas a la aparición de la diabetes tipo 1. De hecho, estas tres proteínas ya son utilizadas a día de hoy por los médicos para, una vez constatada su presencia, diagnosticar la enfermedad. Lo que no se sabía es que eran liberadas por las propias células del páncreas.

     Pero, exactamente, ¿cuál es la relación entre estas proteínas y la diabetes tipo 1? Pues simple y llanamente, activan al sistema inmune para que ataquen a las células que las han liberado. Sin embargo, no se trata solo de su presencia. También es muy importante su ‘presentación’: las proteínas deben ser liberadas dentro de unas pequeñas vesículas denominadas ‘exosomas’ que expulsan las células para comunicarse con sus vecinas –si bien también es posible que lo hagan para deshacerse de proteínas innecesarias.

     Es decir, estos exosomas con las proteínas ‘empaquetadas’ actuarían como una señal que utilizarían las células beta para convertirse en objetivo del sistema inmune. O dicho de otra manera, para autodestruirse.

     Concretamente, y según muestra el nuevo estudio, la secuencia sería la siguiente: en primer lugar, y en situaciones de estrés, las células productoras de insulina liberan una gran cantidad de exosomas, en cuyas membranas se encuentran las proteínas que activan el sistema inmunitario; y en segundo lugar, y tras detectar la presencia de estas proteínas ‘proinflamatorias’ en los exosomas, las células inmunes atacan y destruyen su fuente, privando así al organismo de toda producción de insulina. El resultado, el desarrollo de diabetes tipo 1.

Prevenir el ataque

     El siguiente paso será desarrollar exosomas similares a los producidos por las células beta, pero con una salvedad: en lugar de presentar estas proteínas proinflamatorias, contendrán moléculas sintéticas que inhiban la acción del sistema inmune.

     Como concluyen los autores, «esperamos que nuestros resultados conducirán a nuevas direcciones en el desarrollo de tratamientos más efectivos. Estas moléculas sintéticas serían captadas por las células inmunes del paciente y evitarían el ataque sobre las células beta».

 

Fuente : http://www.abc.es/salud

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Trabajan en una fórmula que evita las inyecciones diarias de insulina

20 de abril de 2017 ADIZA

 

     El proyecto Circuitos celulares sintéticos encapsulados para restablecer control glucémico en diabetes mellitus tipo 1′, realizado en conjunto entre investigadores de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, el Hospital Sant Joan de Déu y la Universidad Pompeu Fabra (España), apunta a mejorar la vida de los pacientes que sufren de diabetes.

     Trabajan en el desarrollo de un medicamento ‘vivo’, basado en células sintéticamente diseñadas que responderán al azúcar de la sangre liberando insulina. De esta forma, regularían la glucemia con una sola aplicación, que duraría semanas o hasta meses. En conscuencia, se evitarían las inyecciones diarias de insulina.

     Gorka Orive, profesor de la UPV/EHU y uno de los investigadores principales del proyecto será el encargado del desarrollo final del medicamento utilizando las mejores tecnologías en microencapsulación.

     El proyecto busca diseñar y desarrollar células sintéticas capaces de responder a los niveles de glucosa externa, que se introducirán en microcápsulas, esferas que actuarán como medicamento y serán capaces de secretar insulina a demanda.

     Orive afirmó: “Nuestra idea es explorar biomateriales inmunomoduladores a la hora de fabricar el medicamento ‘vivo’, de forma que el sistema inmunológico del receptor no responda o lo haga mínimamente al implante del medicamento. De ser así, desarrollaríamos un medicamento que, tras una sola administración, podría controlar la glucemia durante semanas o meses sin la necesidad de repetidas inyecciones de insulina”.

     La investigación se inició en 2017 y cuenta con la financiación de los fondos logrados en la convocatoria anual de La Marató de Cataluña. Pero habrá que esperar porque los primeros resultados se presentarán en 2019.

     Con este nuevo proyecto se busca evitar las inyecciones diarias de insulina en los pacientes con diabetes tipo 1.

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La Asociación de Diabéticos de Zamora (ADIZA) es una agrupación sin ánimo de lucro, encaminada a llegar a todos los diabéticos, principalmente de la provincia de Zamora.

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